La grippe humaine est transmise par inhalation de goutelettes infectées, par contact direct avec les porteurs infectés, ou indirect via les surfaces récemment infectées ; il peut s'agir alors d'auto-inoculation des voies respiratoires supérieures ou de la trachée, ou des muqueuses conjonctives (les yeux).

Il est aujourd'hui évident que le mode de transmission direct est efficace pour la transmission d’oiseaux à oiseaux de la même espèce, et qu’elle l'est également pour la transmission indirecte avec d'autres espèces proches par contact direct et indirect avec les animaux infectés. Cependant l'efficacité des autres moyens de transmission ne peut encore être démontrée pour le H5N1.

Il semble aujourd'hui que la transmission d'animal à humain soit encore assez difficile, puisque la maladie n'est détectée qu'après exposition directe aux volailles vivantes durant la semaine précédant la maladie. La séropositivité humaine au H5N1 n'a pu pour l'instant être confirmée que sur les lieux d'élevage ou d'abattage de volaille.

Il n'y a aucun cas confirmant l'infection par la consommation de viandes de volaille, mêmes possiblement infectées, du fait de la cuisson qui tue très facilement le virus à des températures très inférieures à 80°C (aucun virus de la grippe n'est thermophile, au contraire de certains bacilles streptocoques qui disposent de coques hydrophobes et isolantes limitant les échanges thermiques).

Cependant on a pu montrer que la consommation de volaille crue par des félidés en Thaïlande (dans les zoos ou par les chats domestiques) peut infecter ces animaux dans certaines conditions. Il ne semble pas que ces animaux soient rentrés en contact indirect avec des surfaces infectés. Des cas de transmission de félin à félin sont aussi constatés, et probablement du par inoculation de rejets pharyngés et gastrointestinaux via la nourriture qu'ils se partagent ou se disputent. La transmission par voie salivaire est hautement probable.

La transmission de l'environnement à l'humain est possible en théorie, via l'ingestion d'eau contaminée ou lors de la natation qui peut provoquer une inoculation des muqueuses conjonctives ou nasales. Mais il semble que la principale voie d'infection via l’environnement soit l'utilisation de fientes de volailles non traitées comme fertilisant, et l'autocontamination par infection des mains.

Les cas de transmission inter-humaine sont encore trop faibles pour être avérés. De rares cas d'infection nosocomiale des personnels soignants sont rapportés sans pouvoir être confirmés depuis 1997, même en l'absence de mesures de protection sérieuses, ce qui montrerait que ce mode de transmission inter-humaine est particulièrement inefficace. Les études sérologiques menées au Vietnam ne montrent pas de d'infection asymtotique caractéristique des contacts inter-humains.

Cependant une prolifération de patients infectés par la transmission animal-homme pourrait favoriser, lors d'une réaction en chaîne de polymérisation par transcriptase inversée (consécutive à une infection virale lors de sa reproduction), la recombinaison de matériels génétiques humains dans le virus, ce qui formerait alors une mutation du virus actuellement connu vers une nouvelle forme capable de se propager plus facilement vers les humains. Des études virologiques et épidémilogiques sont donc en cours au Vietnam, la région la plus touchée.

Un des soucis causé par la souche H5N1 est sa période d'incubation anormalement plus élevée que la grippe classique, environ 3 à 4 jours en moyenne pour le H5N1, cette durée pouvant monter à près de 17 jours dans certains cas (contre 1 ou 2 jours pour la grippe classique saisonnière, la contagiosité pouvant être détectée assez tôt pour éviter la contamination d'un trop grand nombre de personnes, une semaine dans de rares cas). Cela pourrait expliquer sa plus grande contagiosité et sa relativement plus grande dangerosité. La suspicion de maladie devrait donc nécessiter un isolement médical justifié d'au minimum 2 semaines après apparition des symptomes ou après exposition (contre une seule semaine pour la grippe classique).

Cette durée d'incubation accrue du H5N1 (et le fait que des oiseaux comme les canards peuvent facilement être porteurs sains durant une période très longue) pourrait ainsi neutraliser une partie des effets bénéfiques (au sens pandémique évidemment !) d'un taux de mortalité très élevé. Il faudrait donc surveiller les taux de mortalité et de morbidité au H5N1 sur une échelle de temps plus courte qu'actuellement (où les cas de morts et de maladie sont évalués avec une précision insuffisante dans le temps) pour avoir si une incubation moins courte de ce virus expose à un risque pandémique véritable. L’autre façon de mesure l’incubation est évidemment l’interview des personnes contaminées et des zones où elles ont séjournées, accompagné de la surveillance et de l’analyse des lieux de nidifications d’oiseaux sauvages.

Le risque pandémique, s’il existe, s’est accru dans la dernière émergence depuis août 2005, car il semble bien que la mortalité au H5N1 a baissé significativement, ce qui montrerait l'apparition d'une mutation à caractère humain du virus original (peut-être favorisé par recombinaison partielle avec la grippe humaine chez le porc), désormais possible dès lors que le virus a contaminé un nombre suffisant de porteurs de souches grippales humaines (ce nombre est estimé à quelques centaines de cas humains pour l'apparition d'une première mutation à caractère humain par recombinaison génétique, au vu du taux actuel de mortalité et de la durée de survie des patients, et du nombre de gènes estimé pour ce virus).

Il faut bien savoir que les virus de la grippe ne disposent pas de la faculté (comme dans les cellules humaines) de réparer leurs erreurs de transcription génétique, et que donc les mutations sont fréquentes, particulièrement au contact d'autres matériels génétiques par polymérisation de transcription inverse peu de temps avant la mort de la cellule quand son noyau est directement exposé et intensément actif. De ce fait les virus de la grippe acquièrent facilement du patrimoine génétique tiers dans les cellules qu'ils ont infecté, ce qui augmente l’efficacité de leur propagation (vers les sujets victimes de même espèce), et leur résistance globale.

Enfin il faut noter que les sujets (humains ou animaux) morts de la grippe restent contagieux durant au moins une dizaine de jours après le décès de leurs victimes, où ils continuent à se développer en grand nombre. Le virus est également résistant au froid (mais pas à la chaleur) ce qui explique la prédominence épidémique en saisons d'hiver, même à l'air libre en milieu naturel (ce qui favorise la contamination par simple contact de surfaces souillées, par respiration de goutelettes respiratoires infectées, et en milieux humides très prisés par les oiseaux).